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太字は潰瘍性大腸炎に保険適用がある薬です
サラゾスルファピリジンとメサラジンがあります。
5-ASAの徐放剤であるメサラジンは、胃などの上部消化管では溶けず小腸から大腸へ有効成分の5-ASAが放出されます(ドラッグデリバリーシステム)。
安全性は高く、妊娠中に服用していても、お子さまへの影響はほとんどないと考えられています。
メサラジンは1日あたり1500ミリグラムを経口投与していましたが、2008年より、「ただし、活動期には、必要に応じて1日4,000mgを2回に分けて投与することができる。」こととなりました。これにともない、これまで1錠250ミリグラムのタイプのみでしたが、500ミリグラムのタイプも発売されるようになりました。
ただし、1日4,000mgを経口服用する場合は、「再燃寛解型で中等症の潰瘍性大腸炎患者(直腸炎型を除く)に対して行うよう考慮すること」という使用上の注意があります。
下部大腸の病変には注腸タイプや坐薬タイプのものが用いられます。
S状結腸から下行結腸には注腸タイプが、直腸のみに炎症が限定されているときは坐薬が使用されます。
強力な炎症抑制作用と免疫反応抑制作用を持つお薬で、クローン病以外にも膠原病などさまざまな炎症性疾患に使われています。
メサラジンで改善しない場合や再燃例の寛解導入目的、中等度以上の活動性を有する場合に適応となります。
クローン病の場合は経口での内服が中心となるかと思いますが、坐薬や注腸、点滴もあります。内服で改善しない場合は入院加療が必要で絶食による腸管の安静やステロイドの点滴の適応となります。
有効性は高いお薬ですが、離脱・減量が困難になる例、副作用出現の例もあるので、ステロイドの投与は患者さんへの十分な説明と観察を慎重に行います。また、長期間の投与は、骨粗鬆症、大腿骨頭壊死、用量を減量した際の離脱症状が出現するおそれもありますので短期間の使用が望ましいでしょう。
慢性疼痛、慢性疼痛管理
シクロスポリンAは臓器移植の拒絶反応を抑える薬剤として知られます。ステロイド抵抗性の重症難治性潰瘍性大腸炎に点滴で使われます。
アザチオプリンは6―メルカプトプリンのプロドラッグです。吸収された6―メルカプトプリンはさらに6―TGNに変わり、免疫反応を抑制します。
5―ASA製剤に6―メルカプトプリンの代謝酵素活性を阻害する作用があるため、併用によって骨髄抑制を来しやすくなる可能性を考え、5―ASA製剤の投与を中止することがあります。
潰瘍性大腸炎で免疫調節剤の適応となるのは難治症例です。
・ステロイド抵抗性症例
適正なステロイドの投与にもかかわらず1?2週間以内に明らかな改善を認めない症例で、適正な投与量とは通常プレドニゾロン(PSL)で40?60㎎/日程度です。
・ ステロイド依存性症例
ステロイドが有効であるが、減量すると再燃を繰り返すためステロイドからの離脱が困難な症例です。
ステロイド抵抗性の難治症例において寛解導入を目的に用いる免疫調節剤がシクロスポリン(CsA)です。また、CsAによる寛解導入後の寛解維持療法またはステロイド依存性の難治症例においてステロイドの減量、中止および寛解維持を目的に用いられる免疫調節剤がアザチオプリン(AZP)とメルカプトプリン(6―MP)です。
CsAは本邦ではまだ保険適用となっていませんが、厚生労働省研究班の治療指針にも明記されており、CsAの導入によりステロイド抵抗性難治症例でも手術を回避し、寛解導入できる症例があります。
通常、中心静脈栄養(IVH)管理下にCsAを24時間持続静注療法にて投与します。有効濃度の維持および副作用発現予防のため、CsA投与中は血中濃度を測定する必要があります。
作用発現が極めて速く、多くの症例で投与開始後7日以内には血便、腹痛の軽減など臨床症状の改善を認めます。原則、2週間の持続静注療法を施行し、臨床症状、血液検査所見、内視鏡所見の改善を認めれば寛解と判定して、食事を開始しCsAを経口薬に替えます。
CsAの副作用としては、腎障害、肝障害、高血圧、中枢神経症状、頭痛、手指振戦、歯肉炎、多毛などが報告されています。妊娠中の投与に関しては問題ないという報告もありますが、現時点では避けることが望ましいでしょう。
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CsAによる寛解導入後の寛解維持療法でAZA/6―MPを用いる場合、 AZA/6―MP投与後もしばらく経口剤のCsAを継続投与しAZA/6―MPの効果が発現するのを待って経口CsAの投与を中止とし、以後AZA/6―MPと5―ASA製剤を併用して維持療法を行うのが標準的です。
ステロイドを減量すると再燃を繰り返す、ステロイド依存性の難治症例では、ステロイドからの離脱をはかる目的でAZA/6―MPを投与します。経口でAZA(1錠50㎎)50㎎、6―MP(散剤100㎎/g)30㎎を初期投与量として白血球減少などの副作用に注意しながら最終的にはAZAは1.0?3.0㎎/㎏、6―MPは1.0?1.5㎎/㎏を目標に増量し継続投与します。
副作用としては、投与量に関係なく出現するものと投与量に依存して出現するものがあります。前者には発熱、発疹、倦怠感、嘔気、下痢などがあり、後者には骨髄抑制、脱毛、感染症などがあります。副作用は投与後数週間以内に好発しますが、1年以上経過してから発生する場合もあるので注意深い観察が必要です。
催奇形性、妊娠、出産、授乳に関しては影響がないという報告もありますが、動物実験で多量投与による催奇形性が確認されていることもあり、妊娠適齢期の女性患者には他の治療法を選択するのが望ましいでしょう。
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インフリキシマブは今後1~2年で使われるようになると思われる薬です。
特定のたんぱく質の分子を対象にした、分子標的治療として生まれた生物製剤です。炎症や潰瘍を引き起こすサイトカインを人工たんぱく質が攻撃して、その働きを抑制することでクローン病の活動性を抑えます。今後、クローン病だけでなく、潰瘍性大腸炎にも使用される可能性が高まっています。
白血球のひとつである、免疫機能をになうマクロファージから産生される炎症性サイトカインが、TNFα(腫瘍壊死因子)です。
免疫系が活発に反応して、本来は身体を守るサイトカインであるTNFαが過剰に放出されると、他の炎症性サイトカインの産生が促進されて腸管に潰瘍ができます。
そこでインフリキシマブは、抗体としてTNFαというたんぱく質に結合して中和したり、TNFαを産生している細胞そのもを壊すことで、TNFαが引き起こす炎症を抑制します。
インフリキシマブの投与に際しては、免疫力の低下を招くので結核などの感染症に注意する必要があります。そのため、投与前にツベルクリン検査、エックス線検査で、結核の可能性を否定してすることが大切です。
また、患者さんの過去の既往症や現在の状態でインフリキシマブを投与できない場合もありますので、主治医の判断のもと適切な投与が必要になります。
投与方法は、初回投与後、2週後、6週後に点滴し、それ以降は8週間おきに点滴投与します。投与量は体重1kgあたり5mgで、1回の点滴は約2時間かけてゆっくりと行います。点滴中は、血圧・体温・呼吸数などを測定して点滴投与時に起こる投与時反応(悪心、顔面紅潮、動悸、掻痒感やアレルギー症状など)をチェックします。
新しい薬物療法が登場して治療の選択肢が増えてきました。栄養療法が寛解導入と寛解維持に効果があり、有効性と安全性の点からも基礎的な治療法であることは今後も変わらないと思います。患者さんの病状や生活などによって使い分けていくことが重要でしょう。
腹痛時に使用します。臭化ブチルスコポラミン、フロプロピオンなどです。臭化ブチルスコポラミンは、出血性大腸炎、緑内障、前立腺肥大による排尿障害、重篤な心疾患、麻痺性イレウスなど、禁忌に注意して使用することが重要です。
ロキソプロフェン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェンなどがあります。直腸の炎症がひどい場合は禁忌ですが、使用は可能です。
長期に連用すると消化管に粘膜障害を起こすことがあるので、慎重に投与する必要があります。
アセトアミノフェンはNSAIDsと比較すると副作用は少ないのですが、鎮痛効果は弱くなります。
粘膜潰瘍やびらんからの出血に対して、止血剤の効果はあまり期待できません。粘血便に止血剤の慢性持続投与は行わないのが一般的ですので、多量出血の場合は、いち早く診療を受けて下さい。
鉄欠乏性貧血になった場合には鉄剤の内服をします。しかし内服に伴って胃部不快感や下痢症状もあります。鉄分は夜間に多く吸収されるので就寝前の服用が効果的です。ビタミンCも摂取すると吸収効率が上がります。鉄剤の内服前後に緑茶や紅茶を飲むとタンニン酸が鉄の吸収を阻害するので避けましょう。
塩酸ロペラミドは小腸の蠕動を抑制し、水分の吸収を促進することにより下痢を止めます。偽膜性腸炎、出血性大腸炎には禁忌とされまていますし潰瘍性大腸炎の患者さんには慎重投与となります。
副作用として発疹、肝機能障害、便秘、腹部膨満、口渇、眠気、めまいがあります。潰瘍性大腸炎の患者さんでは、内視鏡的に粘膜が治癒している場合にもかかわらず排便回数が多いためにQOLが損なわれているケースでは1日1~3カプセルの投与は可能です。
臭化メペンゾラートは抗コリン剤です。選択的に下部消化管に対する鎮痙作用を有します。抗コリン作用があるため、緑内障、前立腺肥大による排尿障害、重篤な心疾患、麻痺性イレウスのある患者さんには禁忌です。活動期の潰瘍性大腸炎、甲状腺機能亢進症、心不全、不整脈などには慎重投与を要します。
・ヨウ化イソプロパミド(風邪薬)
塩酸フェニルプロパノールアミン(中毒性巨大結腸のおそれ)
塩酸ジフェニルピラリン
・金チオリンゴ酸ナトリウム(劇症大腸炎があらわれることがある)
・レセルピン(交感神経抑制より蠕動運動が亢進し胃酸分泌も増大、症状が悪化するおそれ)
・コデインリン酸塩散1%(重篤な炎症性腸疾患のある患者[連用した場合、中毒性巨大結腸症になるおそれがある。])
現在、日本ではFK506、インフリキシマブ、新しい作用機序の5─ASA製剤、レバパミド注腸、免疫調整剤のタクロリムスなどの臨床試験が行われています。
海外では、GMA、ヒト化型抗CD3抗体(Visilizumab)など多くがあります。
また、メサラジンは小腸から成分の放出が始まり、服用量の半分程度しか大腸で放出されないというデメリットがあります。そこで、5─ASA製剤で、小腸で溶解せずに大腸で溶け出すようになっており、1日1回の服用で済むようにした製剤も欧米で開発されています(軽症から中等の潰瘍性大腸炎)。
日本では 免疫調整剤タクロリムスは日本で開発された免疫調整剤です。その作用はTリンパ球の活性化を抑制することであり、同様の免疫調整剤にはサイクロスポリンがありますが、有効性、安全性の面から肝臓移植、腎臓移植などでは現在タクロリムスが最も多く使用されています。
1 コメント:
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